10月16日，齊魯工業(yè)大學（山東省科學院）呂翠博士、昆士蘭大學醫(yī)學院余迪教授和山東中醫(yī)藥大學魏盛副教授開展合作研究，在Nature出版集團旗下雜志《Cellular & Molecular Immunology》（1區(qū)Top, IF：8.48）上在線發(fā)表了題為Low-dose IL-2 therapy compensates for metabolic shifts and reverses anxiety-like behavior in PD-1 deficiency-induced autoimmunity（低劑量白介素2  zhi療通過代償體內(nèi)代謝變化改善PD-1缺失引起的焦慮樣行為）的論文。利用過度免yi激活模型小鼠—PD-1缺陷小鼠，該研究首ci證實低劑量IL-2  zhi療可以通過抑制外周過度活化的免yi反應(yīng)，補償神經(jīng)遞質(zhì)合成所需的必需氨基酸的缺失，增加腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，改善PD-1缺陷小鼠的焦慮樣行為。

自身免yi性ji病的患者常伴隨出現(xiàn)有焦慮、抑郁和認知功能障礙等心理共病。這不僅會對患者造成嚴重的心理負擔，還可以通過神經(jīng)免yi軸阻礙zhi療的有效性。因此，目前急需有效的zhi療手段來打破這一生理-心理相互作用的惡性循環(huán)。

在PD-1缺陷（Pdcd1-/-）導致的過度免yi激活模型小鼠中，T細胞的異常激活和擴增消耗大量的氨基酸包括色氨酸（Trp）和酪氨酸（Tyr）等，由于這些氨基酸是大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成的必要前體，因此，外周T細胞的過度反應(yīng)導致了腦內(nèi)代謝的異常，大大降低單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺（Dopamine）和5羥色胺（5-HT）的水平，引起焦慮樣行為的發(fā)生。

  低劑量IL-2  zhi療是新興的一種調(diào)節(jié)免yi平衡的zhi療方法，臨床已經(jīng)證實其對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和血管炎在內(nèi)的多種自身免yi性ji病和炎癥性ji病zhi療的**性和有效性。在之前的研究中，余迪教授曾報道：在SLE患者體內(nèi)，低劑量IL-2通過選擇性的擴增調(diào)節(jié)性T細胞來抑制效應(yīng)T細胞引起的炎癥反應(yīng)。因此，本文作者假設(shè)低劑量IL-2  zhi療可以改善由外周免yi反應(yīng)失調(diào)引起的的焦慮癥狀。為了證實這一假設(shè)，本研究利用PD-1缺陷（Pdcd1-/-）小鼠，從行為學、代謝學和免yi學等方面進行了系列探討。

作者們首先利用曠場實驗和高架十字迷宮實驗（配套上海欣軟自主開發(fā)的動物行為分析軟件）證實了低劑量IL-2  zhi療可顯著改善Pdcd1-/-小鼠焦慮樣行為，并證實這一效果與其對情緒相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)（包括Dopamine和5-HT）和前體氨基酸（包括Trp和Tyr）含量的糾正作用密切相關(guān)。

由于Pdcd1?/?小鼠中效應(yīng)T細胞的異常激活和擴增會過度消耗Tyr（多巴胺的前體）和Trp（5羥色胺的前體），而已有研究證實低劑量IL-2可以抑制效應(yīng)T細胞的異常激活和擴增。作者們假設(shè)低劑量IL-2  Zhi療對于Pdcd1-/-小鼠行為學的作用效果，可能是通過抑制T細胞的過度反應(yīng)來實現(xiàn)的。通過流式細胞術(shù)分析，作者們證實低劑量IL-2 zhi療顯著降低了Pdcd1?/?小鼠CD4+ T細胞的激活，表現(xiàn)為CD44high細胞（效應(yīng)細胞）比例降低和CD62LhighCD44low（初始細胞）比例增加。

zui后，作者們探討了低劑量IL-2是通過什么機制降低了Pdcd1?/?小鼠效應(yīng)T細胞的激活和擴增。有研究已經(jīng)證實在野生型小鼠體內(nèi)，低劑量IL-2可以促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的增殖來抑制效應(yīng)T細胞的反應(yīng)，但通過流式分析發(fā)現(xiàn)，低劑量IL-2并沒有增加Pdcd1?/?小鼠中Treg細胞的比例，這個結(jié)果與另一研究中的結(jié)果一致：因為PD-1是Treg擴增必需的因子，PD-1的缺失使低劑量IL-2失去對Treg擴增的調(diào)節(jié)作用。作者又通過體外實驗來分析低劑量IL-2對Treg細胞功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量IL-2可以增強Pdcd1?/?小鼠中Treg細胞對T細胞增殖的抑制作用。因此，研究結(jié)果表明低劑量IL-2可以通過增強Treg細胞的功能來抑制Pdcd1?/?小鼠體內(nèi)過度的T細胞反應(yīng)。

這一研究表明，低劑量IL-2作為zhi療自身免yi性ji病的一種新療法，在減輕患者身體病痛的同時，還可以緩解患者的焦慮情緒和改善生活質(zhì)量，為患者帶來積極的療效。這一工作不僅可以促進低劑量IL-2的臨床應(yīng)用，也為IL-2與其他免yi療法結(jié)合以抵消zhi療帶來的情緒相關(guān)副作用提供了可能性。

齊魯工業(yè)大學（山東省科學院）藥學院、山東省分析測試中心的呂翠博士和山東中醫(yī)藥大學2018級博士生張浩為本文的共同**作者。這一工作受到了國家自然科學基金和山東省青創(chuàng)團隊的資金支持。

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